Авторы исследования: Anca Gaston1 и Robert F Garry2
Оригинал статьи по ссылке: http://www.virologyj.com/content/9/1/21
Virology Journal 2012, 9:21
doi:10.1186/1743-422X-9-21
Краткий обзор
Базовые сведения
Обыкновенные бородавки (verruca vulgaris) являются доброкачественными эпителиальными новообразованиями, вызванными инфекцией папилломавируса человека (HPV, ВПЧ). Наиболее часто для лечения обыкновенных бородавок применяется салициловая кислота и криотерапия, но такие методы могут быть болезненными и оставлять рубцы, а также имеют высокий процент неудач и рецидивов. В предшествующих неформальных исследованиях была доказана эффективность местного применения витамина А в лечении обыкновенных бородавок.Клинический случай
Наблюдение велось за здоровой, физически активной женщиной в возрасте 30 лет, с 9-летней историей заболевания обыкновенными бородавками на тыльной стороне правой ладони. Бородавки не поддавались лечению салициловой кислотой, яблочным уксусом и безрецептурой смесью эфирных масел, составленной для лечения бородавок. Ежедневное наружное применение витамина А, полученного из жира рыбьей печени (25000 МЕ) привело к замещению всех бородавок нормальной кожей. Большинство мелких бородавок были замещены в течение 70 дней. Для полного рассасывания большой бородавки на суставе среднего пальца понадобилось 6 месяцев применения витамина А.
Заключение
Необходимо дальше изучать ретиноиды в контролируемых исследованиях, чтобы определить их эффективность в лечении обыкновенных бородавок и широкого спектра других доброкачественных и раковых новообразований, вызываемых папилломавирусами человека.
По мере безуспешных попыток лечения количество бородавок росло. К моменту начала применения витамина A все они приобрели прежний вид. Источником витамина A был натуральный жир рыбьей печени (желатиновые капсулы NOW® Foods, 25,000 МЕ, Артикул производителя: 733739003409). Капсулы прокалывались иголкой, и масло наносилось на бородавки каждый вечер перед сном. Маслу давали впитаться в кожу, после чего излишек устраняли сухим полотенцем. До самого утра при мытье рук не использовалось мыло. На каждый 3 и 4 дни недели масло наносилось и второй раз, обычно посреди дня. Ежедневное местное применение витамина A привело к замещению всех бородавок нормальной кожей. Большинство маленьких бородавок были замещены здоровыми тканями в течение 70 дней (Рис. 1B). Хотя через 4 месяца самая крупная бородавка на суставе среднего пальца правой руки была в основном замещена здоровыми тканями (Рис. 1C), она потребовала 6 месяцев лечения витамином A для полного рассасывания (Рис. 1D). Легкие изменения цвета кожи, похоже, представляют собой рубцы от предшествующих безуспешных методов лечения. Примечательно, что во время курса лечения три крошечные бородавки на левой руке тоже исчезли, хотя витамин A к ним не применялся.
Представленный здесь случай подтверждает опыт предшествующих неофициальных исследований, предполагающих эффективность витамина A в лечении verruca vulgaris. Наружное применение витамина A следует и дальше изучать как альтернативу наиболее часто используемым методам лечения – криотерапии и салициловой кислоте – которые дают сравнительно малый процент излечения[19-21]. В отличие от деструктивных или дермонекротических методов, наружное применение витамина A безболезненно и не оставляет рубцов. С другой стороны, для полного излечения может потребоваться несколько месяцев, а для этого нужно терпеливо соблюдать предписания. Как и в представленном случае, бородавки с рубцами от прежних деструктивных лекарств вроде салициловой кислоты могут потребовать более продолжительного лечения витамином A. Расположение и размер бородавки тоже может повлиять на длительность рассасывания. Полное излечение крупных подошвенных бородавок на ступнях с помощью витамина A обычно занимает несколько месяцев. Такие методы лечения, как салициловая кислота или криотерапия, дают высокий процент рецидивов, чего не наблюдалось при наружном лечении витамином A. Деструктивные методы, не влияющие на репликацию ВПЧ, должны уничтожить все вирусы, находящиеся глубоко в тканях - в противном случае бородавка, как правило, быстро восстанавливается.
Был предложен ряд правдоподобных механизмов, посредством которых ретиноиды могут влиять на ВПЧ-индуцированные новообразования. Бородавки проявляют аномальную экспрессию кератина[22-24]. Ретиноиды, в том числе витамин A, регулируют дифференциацию эпителиальных клеток и экспрессию кератина[25]. ВПЧ не может завершить свой цикл репликации в культивируемых клетках, а это подразумевает, что дифференциация эпителиальных клеток важна для размножения ВПЧ[26]. Наблюдается синхронизация между репликацией ВПЧ и дифференциацией эпителиальных клеток[27,28]. Витамин A может нарушать взаимодействие между репликацией ВПЧ и дифференциацией эпителиальных клеток, тем самым позволяя нормальным тканям замещать бородавки. В предыдущих исследованиях выдвигались предположения, что ретиноиды могут оказывать влияние непосредственно на транскрипцию или репликацию ВПЧ[29,30]. Более того, инфекция ВПЧ может изменять сигнальные пути ретиноидов[31,32]. В очищении от бородавок также могут быть задействованы иммунные механизмы[33]. Лечение витамином A может увеличивать или продлевать экспрессию T или B антигенов к ВПЧ, что позволяет иммунным механизмам преодолеть бородавки. Факт одновременного исчезновения трех небольших бородавок на левой руке наблюдаемой пациентки, при том что витамин A не применялся непосредственно к ним, позволяет предположить, что витамин A способен вызывать или модулировать иммунный ответ на бородавки. В то время как маловероятно значительное повышение системных уровней витамина A (гипервитаминоз) через наружное применение, умеренное системное повышение уровня витамина A могло отразиться на маленьких бородавках на левой руке.
Помимо всего прочего, бородавки могут обернуться психологически разрушительными последствиями для жизни больного[34], и эмоциональное воздействие того или иного лечения нельзя игнорировать. К примеру, лечение салициловой кислотой требует тщательного покрытия бородавки очень заметной белой пленкой, и может быть неприемлемо для тех больных, кто слишком застенчив или у кого бородавки находятся на лице. В противоположность этому, масло с витамином A бесцветно, легко в применении и быстро впитывается в кожу. Кроме того, оно не раздражает прилегающие участки кожи и не приводит к ее пересыханию и шелушению. Благодаря тому, что витамин A заставляет бородавку медленно рассосаться и исчезнуть, такое лечение незаметно, не привлекает дополнительного внимания к бородавке и вряд ли причинит добавочный психологический стресс. Поскольку бородавки иногда исчезают «спонтанно», в нашем случае остается вероятность, что изчезновение бородавок после применения витамина A – это результат случайного совпадения. И все же такая вероятность мала, если учесть, что в предыдущие 9 лет бородавки только росли в количестве и размерах. К тому же этот случай типичен для ряда субъектов предшествующих неофициальных наблюдений, в которых бородавки всегда начинали сходить спустя несколько недель после начала местного применения витамина A[18]. Третиноин (Ретин A) и другие ретиноиды помимо витамина A успешно использовались для лечения бородавок в ограниченных исследованиях[13-17]. Настоящий случай дополняет литературу, свидетельствующую о том, что ретиноиды должны и дальше изучаться в контролируемых исследованиях, с целью определить их эффективность в лечении обыкновенных бородавок и широкого спектра других доброкачественных и раковых патологических изменений, вызываемых разными типами ВПЧ.
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 2.0 Generic.
Базовые сведения
Папилломавирусы человека (ВПЧ, HPV) являются возбудителями различных доброкачественных и раковых патологических изменений кожи и других поверхностей эпителия. Описано по меньшей мере 189 генотипов ВПЧ[1]. Большинство типов ВПЧ связывают с одним или несколькими гистопатологически отличными типами поражений, и их действие может ограничиваться отдельными участками тела. ВПЧ типов 2, 4, 26, 29 и другие вызывают обыкновенные бородавки (verruca vulgaris) – слегка выступающие шероховатые новообразования на поверхности эпителия, которые могут появляться в разных частях тела, но чаще всего на руках. Среди других типов бородавок выделяют подошвенные (verruca plantaris), возникающие преимущественно на ступнях ног (ВПЧ 1 и другие)[2], плоские бородавки (verruca plana), обычно появляющиеся на лице (ВПЧ 3, 10, 38 и другие)[3], «бородавки мясника» на руках и пальцах (ВПЧ 7)[4], генитальные или аногенитальные бородавки (condyloma acuminata; ВПЧ 6, 11, 16, 18 и многие другие)[5]. В то время как обыкновенные бородавки могут ухудшать качество жизни больного из-за психологических последствий или социального неприятия, определенные типы ВПЧ могут вызывать опасные для жизни злокачественные новообразования. ВПЧ связывают практически со 100% случаев рака шейки матки и со многими случаями рака полового члена и ануса[5-7]. ВПЧ 16 тесно связан с различными типами рака шеи и головы, включая плоскоклеточный рак и ротоглоточную форму рака миндалин[8-10]. По видимому, учащаются случаи ВПЧ-индуцированного рака полости рта[11].
Описано множество методов лечения ВПЧ-индуцированных новообразований. Обработка салициловой кислотой и криотерапия, нацеленные на уничтожение зараженных ВПЧ клеток, наиболее часто применяются дерматологами для лечения обыкновенных бородавок. Также доступны безрецептурные варианты этих средств. В многочисленных исследованиях изучалась действенность салициловой кислоты и криотерапии в лечении ВПЧ-индуцированных поражений, хотя их протоколы сильно варьируют (обзор в [12]). Эффективность этих методов невелика, и высок уровень рецидивов и побочных эффектов (например, рубцов). Хотя строго контролируемые клинические исследования пока не проводились, ретиноиды являются перспективными альтернативными средствами в лечении бородавок[13-17]. Предыдущее неофициальное исследование показало эффективность местного применения витамина A для лечения обыкновенных бородавок[18]. Здесь представлен хорошо подтвержденный случай излечения застарелых бородавок наружным применением витамина A.
Наблюдалась здоровая 30-летняя женщина европейского происхождения с обычной медицинской историей. На суставе среднего пальца ее правой руки была крупная обыкновенная бородавка (около 9 мм в диаметре; большая стрелка на Рис. 1А), а повыше сустава указательного пальца - 23 бородавки меньшего размера (от 1 мм до 4 мм; маленькие стрелки на Рис 1А). Крупная бородавка была впервые замечена 9 лет назад. За 1-2 года она достигла максимального размера и распространилась на окружающие участки. Будучи учителем игры на пианино, наблюдаемая сообщала о значительном психологическом стрессе в связи с необходимостью часто использовать руки на виду, из-за чего бородавки были хорошо заметны. В течение предыдущих двух лет несколько попыток лечения обыкновенных бородавок не дали результата, несмотря на точное следование предписаниям. Среди прочего было пройдено два курса лечения смесями эфирных масел, которые наносились на каждую бородавку три раза в день, как было предписано. Первоначальный состав (кедр, туя, чайное дерево, кермек) продавался как безрецептурное средство лечения бородавок, и производителем гарантировался эффект в течение восьми недель. Через 3 месяца прилежного применения результат не наблюдался, и следующие 2 месяца трижды в день применялась другая смесь специального состава. В нее входил более сильный концентрат тех же эфирных масел с добавками можжевельника и кипариса. Изменений не последовало. Другой безуспешной попыткой был безрецептурный 40% раствор салициловой кислоты, который наносился только на крупную бородавку ежедневно на протяжении трех месяцев. Лечение салициловой кислотой принесло едва заметное улучшение, которое через 3 недели сменилось эффектом плато, без дальнейших результатов. При третьей безуспешной попытке две меньшие бородавки обрабатывались яблочным уксусом. Выступающие части бородавок отшелушились через несколько дней после начала лечения, но быстро выросли вновь. Вдобавок такое лечение привело к раздражению прилегающих участков кожи – от умеренного до сильного.
Описано множество методов лечения ВПЧ-индуцированных новообразований. Обработка салициловой кислотой и криотерапия, нацеленные на уничтожение зараженных ВПЧ клеток, наиболее часто применяются дерматологами для лечения обыкновенных бородавок. Также доступны безрецептурные варианты этих средств. В многочисленных исследованиях изучалась действенность салициловой кислоты и криотерапии в лечении ВПЧ-индуцированных поражений, хотя их протоколы сильно варьируют (обзор в [12]). Эффективность этих методов невелика, и высок уровень рецидивов и побочных эффектов (например, рубцов). Хотя строго контролируемые клинические исследования пока не проводились, ретиноиды являются перспективными альтернативными средствами в лечении бородавок[13-17]. Предыдущее неофициальное исследование показало эффективность местного применения витамина A для лечения обыкновенных бородавок[18]. Здесь представлен хорошо подтвержденный случай излечения застарелых бородавок наружным применением витамина A.
Описание клинического случая
 |
| Рис. 1 Постепенное очищение от verruca vulgaris благодаря ежедневному местному нанесению витамина A. Внешний вид бородавок до начала лечения витамином A (фото A), через 70 дней (фото B), 16 недель (фото C) и 6 месяцев (фото D). Большой стрелкой отмечена крупная бородавка на суставе, лечение которой заняло больше всего времени. Малые стрелки указывают на меньшие бородавки, сошедшие спустя 16 недель. |
По мере безуспешных попыток лечения количество бородавок росло. К моменту начала применения витамина A все они приобрели прежний вид. Источником витамина A был натуральный жир рыбьей печени (желатиновые капсулы NOW® Foods, 25,000 МЕ, Артикул производителя: 733739003409). Капсулы прокалывались иголкой, и масло наносилось на бородавки каждый вечер перед сном. Маслу давали впитаться в кожу, после чего излишек устраняли сухим полотенцем. До самого утра при мытье рук не использовалось мыло. На каждый 3 и 4 дни недели масло наносилось и второй раз, обычно посреди дня. Ежедневное местное применение витамина A привело к замещению всех бородавок нормальной кожей. Большинство маленьких бородавок были замещены здоровыми тканями в течение 70 дней (Рис. 1B). Хотя через 4 месяца самая крупная бородавка на суставе среднего пальца правой руки была в основном замещена здоровыми тканями (Рис. 1C), она потребовала 6 месяцев лечения витамином A для полного рассасывания (Рис. 1D). Легкие изменения цвета кожи, похоже, представляют собой рубцы от предшествующих безуспешных методов лечения. Примечательно, что во время курса лечения три крошечные бородавки на левой руке тоже исчезли, хотя витамин A к ним не применялся.
Заключение
Был предложен ряд правдоподобных механизмов, посредством которых ретиноиды могут влиять на ВПЧ-индуцированные новообразования. Бородавки проявляют аномальную экспрессию кератина[22-24]. Ретиноиды, в том числе витамин A, регулируют дифференциацию эпителиальных клеток и экспрессию кератина[25]. ВПЧ не может завершить свой цикл репликации в культивируемых клетках, а это подразумевает, что дифференциация эпителиальных клеток важна для размножения ВПЧ[26]. Наблюдается синхронизация между репликацией ВПЧ и дифференциацией эпителиальных клеток[27,28]. Витамин A может нарушать взаимодействие между репликацией ВПЧ и дифференциацией эпителиальных клеток, тем самым позволяя нормальным тканям замещать бородавки. В предыдущих исследованиях выдвигались предположения, что ретиноиды могут оказывать влияние непосредственно на транскрипцию или репликацию ВПЧ[29,30]. Более того, инфекция ВПЧ может изменять сигнальные пути ретиноидов[31,32]. В очищении от бородавок также могут быть задействованы иммунные механизмы[33]. Лечение витамином A может увеличивать или продлевать экспрессию T или B антигенов к ВПЧ, что позволяет иммунным механизмам преодолеть бородавки. Факт одновременного исчезновения трех небольших бородавок на левой руке наблюдаемой пациентки, при том что витамин A не применялся непосредственно к ним, позволяет предположить, что витамин A способен вызывать или модулировать иммунный ответ на бородавки. В то время как маловероятно значительное повышение системных уровней витамина A (гипервитаминоз) через наружное применение, умеренное системное повышение уровня витамина A могло отразиться на маленьких бородавках на левой руке.
Помимо всего прочего, бородавки могут обернуться психологически разрушительными последствиями для жизни больного[34], и эмоциональное воздействие того или иного лечения нельзя игнорировать. К примеру, лечение салициловой кислотой требует тщательного покрытия бородавки очень заметной белой пленкой, и может быть неприемлемо для тех больных, кто слишком застенчив или у кого бородавки находятся на лице. В противоположность этому, масло с витамином A бесцветно, легко в применении и быстро впитывается в кожу. Кроме того, оно не раздражает прилегающие участки кожи и не приводит к ее пересыханию и шелушению. Благодаря тому, что витамин A заставляет бородавку медленно рассосаться и исчезнуть, такое лечение незаметно, не привлекает дополнительного внимания к бородавке и вряд ли причинит добавочный психологический стресс. Поскольку бородавки иногда исчезают «спонтанно», в нашем случае остается вероятность, что изчезновение бородавок после применения витамина A – это результат случайного совпадения. И все же такая вероятность мала, если учесть, что в предыдущие 9 лет бородавки только росли в количестве и размерах. К тому же этот случай типичен для ряда субъектов предшествующих неофициальных наблюдений, в которых бородавки всегда начинали сходить спустя несколько недель после начала местного применения витамина A[18]. Третиноин (Ретин A) и другие ретиноиды помимо витамина A успешно использовались для лечения бородавок в ограниченных исследованиях[13-17]. Настоящий случай дополняет литературу, свидетельствующую о том, что ретиноиды должны и дальше изучаться в контролируемых исследованиях, с целью определить их эффективность в лечении обыкновенных бородавок и широкого спектра других доброкачественных и раковых патологических изменений, вызываемых разными типами ВПЧ.
Ссылки
- Bernard HU, Burk RD, Chen Z, van Doorslaer K, Hausen H, de Villiers EM: Classification of papillomaviruses (PVs) based on 189 PV types and proposal of taxonomic amendments.
- Davis MD, Gostout BS, McGovern RM, Persing DH, Schut RL, Pittelkow MR: Large plantar wart caused by human papillomavirus-66 and resolution by topical cidofovir therapy.
- Yoo H, Won SS, Choi HC, Yoon TJ, Ye SK, Park TK, Lee KH: Detection and identification of human papillomavirus types isolated from Korean patients with flat warts.Microbiol Immunol 2005, 49(7):633-638. PubMed Abstract
- Oltersdorf T, Campo MS, Favre M, Dartmann K, Gissmann L: Molecular cloning and characterization of human papillomavirus type 7 DNA.
- Rijkaart DC, Berkhof J, Rozendaal L, van Kemenade FJ, Bulkmans NW, Heideman DA, Kenter GG, Cuzick J, Snijders PJ, Meijer CJ: Human papillomavirus testing for the detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cancer: final results of the POBASCAM randomised controlled trial.
- Dunne EF, Friedman A, Datta SD, Markowitz LE, Workowski KA: Updates on human papillomavirus and genital warts and counseling messages from the 2010 Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines.
- Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, Moreira ED Jr, Aranda C, Jessen H, Hillman R, Ferris D, Coutlee F, Stoler MH, et al.: HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia.
- Naidu A, Wright JM: The role of the human papillomavirus in oropharyngeal cancer.J Mich Dent Assoc 2011, 93(9):44-48. PubMed Abstract
- Rautava J, Kuuskoski J, Syrjanen K, Grenman R, Syrjanen S: HPV genotypes and their prognostic significance in head and neck squamous cell carcinomas.
- Stokes A, Guerra E, Bible J, Halligan E, Orchard G, Odell E, Thavaraj S: Human papillomavirus detection in dysplastic and malignant oral verrucous lesions.J Clin Pathol 2012, in press.
- Hocking JS, Stein A, Conway EL, Regan D, Grulich A, Law M, Brotherton JM: Head and neck cancer in Australia between 1982 and 2005 show increasing incidence of potentially HPV-associated oropharyngeal cancers.
- Gibbs S, Harvey I, Sterling J, Stark R: Local treatments for cutaneous warts: systematic review.
- Gelmetti C, Cerri D, Schiuma AA, Menni S: Treatment of extensive warts with etretinate: a clinical trial in 20 children.
- Euvrard S, Verschoore M, Touraine JL, Dureau G, Cochat P, Czernielewski J, Thivolet J:Topical retinoids for warts and keratoses in transplant recipients.
- Al Aboosi M: Treatment of plane warts by tretinoin-induced irritant reaction.
- Tsambaos D, Georgiou S, Monastirli A, Sakkis T, Sagriotis A, Goerz G: Treatment of condylomata acuminata with oral isotretinoin.
- Choi YL, Lee KJ, Kim WS, Lee DY, Lee JH, Lee ES, Yang JM: Treatment of extensive and recalcitrant viral warts with acitretin.
- Garry CE, Garry JA, Garry RF: Treatment of warts.N Engl J Med 2004, 351(16):1692-1693.author reply 1692-1693PubMed Abstract | Publisher Full Text
- Bruggink SC, Waagmeester SC, Gussekloo J, Assendelft WJ, Eekhof JA: Current choices in the treatment of cutaneous warts: a survey among Dutch GP.
- Bruggink SC, Gussekloo J, Berger MY, Zaaijer K, Assendelft WJ, de Waal MW, Bavinck JN, Koes BW, Eekhof JA: Cryotherapy with liquid nitrogen versus topical salicylic acid application for cutaneous warts in primary care: randomized controlled trial.
- Cockayne S, Hewitt C, Hicks K, Jayakody S, Kang'ombe AR, Stamuli E, Turner G, Thomas K, Curran M, Denby G, et al.: Cryotherapy versus salicylic acid for the treatment of plantar warts (verrucae): a randomised controlled trial.
- Proby CM, Churchill L, Purkis PE, Glover MT, Sexton CJ, Leigh IM: Keratin 17 expression as a marker for epithelial transformation in viral warts.
- Barcelos AC, Sotto MN: Comparative analysis of the expression of cytokeratins (1, 10, 14, 16, 4), involucrin, filaggrin and e-cadherin in plane warts and epidermodysplasia verruciformis plane wart-type lesions.
- Mittal KR, Demopoulos RI, Goswami S: Patterns of keratin 19 expression in normal, metaplastic, condylomatous, atrophic, dysplastic, and malignant cervical squamous epithelium.Am J Clin Pathol 1992, 98(4):419-423. PubMed Abstract
- Torma H: Regulation of keratin expression by retinoids.
- Geimanen J, Isok-Paas H, Pipitch R, Salk K, Laos T, Orav M, Reinson T, Ustav M Jr, Ustav M, Ustav E: Development of a cellular assay system to study the genome replication of high- and low-risk mucosal and cutaneous human papillomaviruses.
- Mighty KK, Laimins LA: p63 is necessary for the activation of human papillomavirus late viral functions upon epithelial differentiation.
- Blokx WA, Smit JV, de Jong EM, Link MM, van de Kerkhof PC, Ruiter DJ: Retinoids strongly and selectively correlate with keratin 13 and not keratin 19 expression in cutaneous warts of renal transplant recipients.
- Faluhelyi Z, Rodler I, Csejtey A, Tyring SK, Ember IA, Arany I: All-trans retinoic acid (ATRA) suppresses transcription of human papillomavirus type 16 (HPV16) in a dose-dependent manner.
- Myga-Nowak M, Pacholska-Bogalska J, Kwasniewski W, Kwasniewska A, Gozdzicka-Jozefiak A: Proliferation of cells and expression of RARs, RXRs and HPV viral E6 and E7 proteins in cervical cancer cell lines after treatment with ATRA.Ann Agric Environ Med 2011, 18(1):145-150. PubMed Abstract
- Agarwal C, Rorke EA, Irwin JC, Eckert RL: Immortalization by human papillomavirus type 16 alters retinoid regulation of human ectocervical epithelial cell differentiation.
- Zeng M, Kumar A, Meng G, Gao Q, Dimri G, Wazer D, Band H, Band V: Human papilloma virus 16 E6 oncoprotein inhibits retinoic X receptor-mediated transactivation by targeting human ADA3 coactivator.
- Frazer IH: Interaction of human papillomaviruses with the host immune system: a well evolved relationship.
- Micali G, Dall'Oglio F, Nasca MR, Tedeschi A: Management of cutaneous warts: an evidence-based approach.(Авторы благодарны доктору Гарри Прапавессису за консультации и поддержку.)
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 2.0 Generic.
Комментариев нет:
Отправить комментарий